Das Département Vaucluse liegt im Südosten des Landes in der Region Provence-Alpes-Côte d’Azur. Benannt wurde es nach der Quelle im gleichnamigen Ort (heute: Fontaine-de-Vaucluse).
Das Département Vaucluse grenzt an die Départements Gard, Ardèche, Drôme, Alpes-de-Haute-Provence und Bouches-du-Rhône sowie auf wenigen hundert Metern an das Département Var. Wichtigster Fluss ist die Rhône, die die Westgrenze des Départements markiert. Die Durance bildet die Südgrenze des Départements, sie mündet bei Avignon in die Rhône.
Ein Reichtum an außergewöhnlichen Naturstätten und ein kulturellen und architektonischen Erbe. Hügel, Berge, tiefe Schluchten, Ockerfelsen, Lavendelfelder und eine Vielzahl an wunderschönen Dörfern zeichnen diese Region aus.